再将视线转向关东平原。

随着上杉定虎节制越后鱼沼郡、上野、武藏、西下野等地诸将横扫下总一国之后，她为了能让己方有个稳固的后方，便转而率军攻入了常陆，与水谷家、真壁家、笠间家、佐竹家等大名、国人领主们联手，对先前支持足利藤氏的多贺谷家、小田家、江户崎土岐家、大掾家等大名、国人领主们进行讨伐。

首当其冲的便是多贺谷家。

原先，多贺谷家的领地是横跨常陆、下总两国，鼎盛时期达到了六万石以上。但在古河之战中足利藤氏一方惨败，多贺谷家也因此失去了位于下总丰田郡、结城郡的领地，仅剩下常陆真壁郡南部下妻城的一隅之地。

而多贺谷家与上杉家之间也是有着宿怨的。

早在享德之乱爆发之前，因时任管领细川胜元采取了支持时任关东管领上杉宪忠、压抑镰仓公方足利成氏的政策。

在细川胜元的要求下，镰仓公方出具的文书必须由关东管领副署才能生效。这一举动加剧了足利成氏与上杉宪忠之间的矛盾。到了享德三年（1454年），两方的矛盾已经达到白热化的程度。双方都在厉兵秣马，准备开战。

在岳父扇谷上杉家前任家督上杉持朝的策划下，上杉宪忠派遣家宰长尾景仲前往自己的领国上野召集军势，准备讨伐足利成氏。听闻此事后，足利成氏也不愿坐以待毙，开始采取措施。

享德三年十二月二十七日，足利成氏突然叫上杉宪忠前往镰仓府紧急出勤。当时长尾景仲正前往长尾乡御灵寺，上杉宪忠留下了代理家宰长尾实景留守，自己前往位于镰仓西御门的足利成氏御所。

上杉宪忠进入御所后，立刻被足利成氏布下的结城成朝、武田信长、里见义实、印东式部少辅等人指挥的伏兵包围。

最后，结城成朝麾下的金子祥勇、金子祥贺兄弟二人斩下了上杉宪忠的首级。金子祥勇、金子祥贺兄弟凭此战功，被镰仓公方家授予了多贺谷的苗字和常陆三十三乡的领地。而跟随上杉宪忠进入御所的上杉家家臣二十二人，只有一人得以逃出生天。

与此同时，岩松持国所率的别动队奉足利成氏之命，袭击了上杉宪忠的住所，奉命留守此处的长尾实景及其子长尾景住被杀。

杀死上杉宪忠后，足利成氏在享德四年（1455年）向镰仓各处寺院神社送出祈祷文，祈祷自己“今度发向，所愿悉有成就”。

获知上杉宪忠被杀的消息后，上杉持朝立即撤到之前的七泽要害，并在那里召集军势，和太田道真一起率军从西面攻向镰仓，而长尾景仲也回到上野。扇谷上杉家家督上杉显房、犬悬上杉家家督上杉宪秋、千秋上杉家（小山田上杉家）家督上杉藤朝等人则是率领武藏、上野两国的军势从北面攻向镰仓，同上杉持朝军形成钳形攻势。

至此，享德之乱正式爆发。

由于足利成氏的后台畠山持国病亡以后，足利将军家便在细川胜元的主导下，将足利成氏的所作所为判定为谋逆。这就使得原先加入镰仓公方家一方的佐竹家、宇都宫家、千叶家等关东大名、国人领主们在见势不妙后，纷纷转而支持上杉家一方。

享德之乱可以说是摧毁了关东八国原有的秩序，也让上杉家、镰仓公方家皆是损失惨重。直至文明十四年（1482年），足利将军家才与足利成氏达成停战议和，史称‘都（京都）鄙（关东镰仓府）合体’。