首当其冲的就是大明藩属国之一的满剌加。

正德六年（1511年，扶桑永正八年），葡萄牙的印度总督阿丰索·德·阿尔布科尔科（Afonso De Albuquerque）率领由十五艘大船与一千六百名士兵构成的舰队进攻满剌加。

起初，阿丰索·德·阿尔布科尔科要求满剌加释放以前在岸上被拘留的葡萄牙人，并偿还被没收的东西。满剌加的苏丹经过考虑后，放回了被拘的葡萄牙人，并准备与阿丰索·德·阿尔布科尔科进行贸易谈判，但阿丰索·德·阿尔布科尔科又要求在满剌加城内拨出地皮给他建造炮台，未得满剌加苏丹应允，于是阿丰索·德·阿尔布科尔科开始炮击满剌加市镇，并于7月25日登陆。8月，葡萄牙人攻陷了满剌加。

满剌加位于印度洋与太平洋的交界处，征服满剌加后，葡萄牙人便可以肆无忌惮地将自己的势力从印度洋侵入太平洋，再从满剌加北上，就可以侵入大明的沿海。

可以说随着满剌加的陷落，严重地冲击了自明初建立起的朝贡体制，以大明为中心的东南亚国际秩序开始瓦解。

曾有满剌加使者向明朝求援，但这时的明朝刚刚经历宁王朱宸濠的叛乱，国力不比往昔，对外的政策也趋于保守，并没有派出军队帮助满剌加复国。这也就为后来大明与葡萄牙侵略者的战争埋下了隐患。

正德十二年（1517年）九月二十七日，费尔南·佩雷斯·德·安德拉德（Fernao Peres De Andrade）率船队到达屯门，并准备与中国进行贸易。费尔南·佩雷斯·德·安德拉德为人精于交流，善于外交，由于他的妥善安排，此时葡萄牙人与明朝之间的贸易还算是一帆风顺。

但是好景不长，正德十三年（1518年）五月，葡萄牙人西蒙·德·安德拉德（Sim?o De Andrade）获得其国王批准，率4艘船从满剌加前往中国，并于8月抵达屯门，替换了其兄弟费尔南·佩雷斯·德·安德拉德。

在16世纪初，西方的殖民者完全是良莠不齐。既有举止文明、善于交流的航海者，也有许多性格凶残、行为野蛮的亡命之徒。这些亡命之徒基本上不会把“异教徒”当作人来看。

其中，葡萄牙人西蒙·德·安德拉德就是其中之一。

这些葡萄牙殖民者在屯门一带建立据点，并以统治者自居，时常在屯门附近抢劫过往的商船，有时还殴打明朝的收税官员，甚至支持广州一带的恶棍在广州一带掠夺当地百姓的子女，在得手后再转卖给葡萄牙人。那些被贩卖的人下场都非常悲惨，除了被葡萄牙人当作奴隶人外，甚至还有一些儿童被葡萄牙人食用。

这种残忍的行径是广州当地官员与百姓所不能接受的，在当时的大明朝廷看来，允许葡萄牙人在大明的土地上朝贡并没有什么问题，但是对方却以怨报德，不仅侵占了明朝的属国满剌加，还在屯门犯下了诸多残忍的暴行，对于这样的殖民者，大明朝廷就只能用武力进行讨伐、驱逐。

正德十五年(1520年)，御史邱道隆、何鳌两人先后上疏称:“残逆称雄逐，其国主先年潜遣火者亚三，假充满剌加使臣，风飘到澚，往来窥伺熟我道途，略买小儿蒸而食之。近日，满剌加国王奏其夺国，雠杀等情，屠掠之祸，渐不可长，宜即驱逐，所造房屋、城寨，尽行拆毀。”

可以看出，邱道隆、何鳌两位明朝御史都主张驱逐、讨伐也葡萄牙人，严禁与葡萄牙人私通。这种建议不仅符合了当地官员与百姓的意愿，还得到了大明朝廷方面的支持。

正德十六年(1521年)，明世宗即位后，下令处死明武宗时期的宠臣江彬以及“葡使”火者亚三，将葡萄牙人多默·皮列士押送至广州，并责令葡萄牙人恢复满刺加国，多默·皮列等人被押入监狱。

广东官员根据大明朝廷的旨意，命令葡萄牙人离开屯门，禁止交易。油奥戈·卡尔沃(DiogoCalvo)等人并不遵从。官府就拘捕了迪奥戈·卡尔沃的兄弟瓦斯科·卡沃（Vasco Calvo）及其他在广州的葡萄牙侵略者，并夺取了两艘葡方船只。

广东海道副使汪鋐派兵包围了停泊在屯门的葡萄牙船只，在先后经过屯门、西草湾、稍州等地的苦战后，明军水师击退了入侵沿海的葡萄牙船队，迫使其北上。

战后，嘉靖皇帝得知了葡萄牙人的所作所为以及战况后，鉴于葡萄牙人的恶劣行径，嘉靖就下令将所有葡萄牙战俘尽数枭首示众。

经过屯门、西草湾等地的海战后，葡萄牙人在广东遭到了驱逐，并不再直接参与对大明沿海地区的掠夺，转而走向幕后，支持倭寇一起从事走私贸易。